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開(kāi)拓藥業(yè)三項(xiàng)血液疾病研究亮相ASH 2023

發(fā)布時(shí)間：2023-12-09 09:01

全球血液學(xué)領(lǐng)域最大、最全面的涵蓋惡性與非惡性腫瘤血液病學(xué)的國(guó)際盛會(huì)——美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)第65屆會(huì)議（ASH 2023）將于2023年12月9日至12日在美國(guó)圣地亞哥隆重舉行。在本屆年會(huì)上，開(kāi)拓藥業(yè)及合作伙伴MD安德森癌癥中心攜c-Myc抑制劑以及Hedgehog/SMO抑制劑GT1708F三項(xiàng)研究驚喜亮相，展示了公司在血液疾病治療領(lǐng)域突出的研發(fā)優(yōu)勢(shì)。這并非是c-Myc的首次亮相，于ASH 2022，開(kāi)拓藥業(yè)新型c-Myc/GSPT1雙靶點(diǎn)降解劑GT19715曾以口頭報(bào)告形式獲展示，顯示其在治療腫瘤的優(yōu)秀潛力。

 

根據(jù)研究，c-Myc參與調(diào)控的癌癥占人類所患癌癥20%左右，受c-Myc原癌基因影響致死的癌癥患者每年可達(dá)幾十萬(wàn)。然而，由于直接靶向Myc蛋白的藥物極難研發(fā)，目前在全球范圍內(nèi)，Myc靶點(diǎn)并無(wú)成藥，僅有寥寥幾款藥物進(jìn)入臨床階段。在約25%的癌癥致死病例中，相應(yīng)腫瘤細(xì)胞具有異常激活的Hedgehog信號(hào)途徑（缺失或過(guò)度表達(dá)）和過(guò)度表達(dá)的目標(biāo)基因，Hedgehog信號(hào)途徑的激活亦會(huì)導(dǎo)致骨髓惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。公司始終走在創(chuàng)新前列，深耕Myc和Hedgehog/SMO靶點(diǎn)的研究數(shù)年，目前已取得顯著的研發(fā)成果。

 

c-Myc

 

研究一

 

英文標(biāo)題：Stem-Cell Enriched Cellular Hierarchy of TP53 Mutant Acute Myeloid Leukemia Is Vulnerable to Targeted Protein Degradation of c-MYC

 

中文標(biāo)題：TP53突變急性髓系白血病的富含干細(xì)胞的細(xì)胞層次結(jié)構(gòu)易受c-MYC靶向蛋白降解影響

 

形式：口頭報(bào)告

 

分會(huì)場(chǎng)：604. 分子藥理學(xué)和耐藥性——髓系腫瘤：白血病干細(xì)胞的治療及髓系惡性腫瘤的分化

 

研究方法及結(jié)果：本研究對(duì)來(lái)自健康供體(N=3)、新診斷的高危且TP53未突變(N=7)和TP53突變(N=22)的急性髓系白血?。ˋML）患者的32個(gè)骨髓樣本進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序。與健康供體、TP53未突變的樣本相比，TP53突變AML中高度富集了造血干細(xì)胞樣細(xì)胞，并且減少了祖細(xì)胞樣細(xì)胞和粒單前體樣細(xì)胞。將Myc表達(dá)水平疊加在細(xì)胞圖譜上后，與正常骨髓細(xì)胞、TP53未突變的造血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞樣細(xì)胞相比，造血干細(xì)胞樣細(xì)胞在TP53突變AML中的Myc水平更高，表明TP53突變AML的白血病干細(xì)胞中不成熟的造血干細(xì)胞樣細(xì)胞的富集和Myc的活性增加。

 

研究結(jié)論：與TP53未突變AML相比，TP53突變AML包含了高度富集的白血病干細(xì)胞群體。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明，針對(duì)c-Myc蛋白的靶向治療對(duì)TP53突變AML治療非常有效，且在白血病干細(xì)胞AML和正常造血細(xì)胞之間存在治療窗。

 

研究二

 

英文標(biāo)題：Targeted Protein Degradation for c-MYC Overcomes Therapy Resistance in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemias

 

中文標(biāo)題：c-MYC蛋白靶向降解克服急性T淋巴細(xì)胞白血病的治療耐藥性

 

形式：口頭及摘要

 

分會(huì)場(chǎng)：605. 分子藥理學(xué)和耐藥性：淋巴腫瘤：海報(bào)I

 

研究方法及結(jié)果：體內(nèi)研究表明，在攜帶跨膜受體蛋白（NOTCH1）、磷酸酶基因（PTEN）、FBXW7、KRAS和TP53突變的人急性淋巴細(xì)胞白血病T淋巴細(xì)胞（CCRF-CEM）的異種移植模型中，c-Myc/GSPT1雙靶點(diǎn)降解劑GT19715顯示出良好的抗白血病效果。來(lái)自成人患者的急性早期前體T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞(ETP-ALL)與來(lái)自青少年患者的細(xì)胞相比，經(jīng)單細(xì)胞質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)(CyTOF)測(cè)定后表現(xiàn)出不同的聚類(N=2)。與青少年相比，成人ETP-ALL細(xì)胞中的BCL2、CD34、CD44和p-S6的蛋白質(zhì)水平增加，而青少年ETP-ALL細(xì)胞顯示出比成人更高的CD7、CD33和CD38。GT19715主要降低了成人ETP-ALL細(xì)胞中的p-S6簇，可能表明c-Myc降解誘導(dǎo)的AKT-mTOR抑制。

 

研究結(jié)論：在體內(nèi)和體外水平，c-MYC蛋白靶向降解能夠在急性T淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）細(xì)胞中有效誘導(dǎo)抗白血病的功效。

 

GT1708F

 

英文標(biāo)題：Treatment with GT1708F, an Oral Smoothened Inhibitor, in Patients with Myeloid Malignancies: A Phase I Study

 

中文標(biāo)題：口服GT1708F用于治療骨髓惡性腫瘤患者的I期研究

 

形式：摘要

 

研究方法及結(jié)果：試驗(yàn)共入組18例骨髓惡性腫瘤患者（包括15例急性髓系白血?。ˋML）和3例骨髓增生異常綜合征患者（MDS）），試驗(yàn)采用劑量遞增設(shè)計(jì)（EWOC），并通過(guò)貝葉斯邏輯分析模型（ABLRM）進(jìn)行分析。符合條件的患者按照每個(gè)劑量隊(duì)列入組，以評(píng)估在首個(gè)連續(xù)的28天給藥期間的劑量限制毒性（DLT）。每輪給藥結(jié)束后，根據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議決定是否將劑量遞增到下一個(gè)隊(duì)列。隨著劑量從20mg QD（每日使用一次）增加到320mg QD，藥物在體內(nèi)的最大濃度呈線性增加，顯示出準(zhǔn)線性的藥代動(dòng)力學(xué)特征。試驗(yàn)未報(bào)告DLT，也未達(dá)到最大耐受劑量。

 

研究結(jié)論：GT1708F對(duì)骨髓惡性腫瘤患者具有良好的安全性和耐受性，并為進(jìn)一步探索聯(lián)合療法提供了依據(jù)。

 

開(kāi)拓藥業(yè)