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開拓藥業(yè)c-Myc抑制劑研究獲《Nature》子刊發(fā)表

發(fā)布時間：2024-03-13 17:10

（2024年3月13日，蘇州）開拓藥業(yè)有限公司（簡稱“開拓藥業(yè)”，股票代碼：9939.HK），一家專注于潛在同類首創(chuàng)和同類最佳創(chuàng)新藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的生物制藥公司，宣布其與合作伙伴于近日在《Nature》子刊《Nature Communications》（影響因子：16.6）發(fā)表《MYC Induces CDK4/6 Inhibitors Resistance by Promoting pRB1 Degradation》一文。《Nature Communications》為醫(yī)藥領域的頂尖期刊之一，在多個研究類別中被劃分為Q1分區(qū)，代表著國際領先的研究水平。本研究意味著靶向c-Myc分子膠化合物具有重要的研發(fā)潛力，可為克服CDK4/6抑制劑在多個腫瘤領域出現(xiàn)的耐藥問題提供更多的研發(fā)方向。

 

研究要點：

 

文章分析了MYC過表達誘導CDK4/6抑制劑耐藥的作用機制，并提出可使用開拓藥業(yè)自主研發(fā)的優(yōu)選分子膠化合物——c-Myc降解劑A80.2HCI，強化CDK4/6抑制劑的治療效果。

 

研究背景：

 

CDK4/6可調(diào)控細胞周期早期G1階段的進展，對于多種實體瘤的治療具有深遠影響。CDK4/6抑制劑用于激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療法已獲得批準，但除乳腺癌外，其在其他腫瘤的應用及其內(nèi)在的耐藥性機制仍不明確。在現(xiàn)有的機制研究中，正常RB1功能的喪失被認為是CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥的最常見的原因。MYC是最被廣泛研究的致癌蛋白之一，它可以調(diào)節(jié)許多細胞過程，并在多種不同類型的癌癥中促進腫瘤的發(fā)生及引發(fā)治療的耐藥。本文主要分析MYC通過促進pRB1降解誘導CDK4/6抑制劑耐藥的作用機制，并提出c-Myc降解劑A80.2HCl，一款由開拓藥業(yè)自主研發(fā)的優(yōu)選分子膠化合物，可強化CDK4/6抑制劑的治療效果。

 

研究主要發(fā)現(xiàn)：

 

--MYC的高表達可能導致pRB1功能喪失，從而導致CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥。

 

--MYC的高表達主要通過蛋白酶解途徑降低pRB1的蛋白水平。

 

--E3泛素連接酶KLHL42與pRB1相互作用，誘導pRB1蛋白酶解。

 

--作為MYC轉(zhuǎn)錄因子的作用靶點，KLHL42可介導CDK4/6抑制劑的耐藥。

 

--A80.2HCl是一種降解MYC的分子膠化合物。

 

--A80.2HCl可強化CDK4/6抑制劑的治療效果。

 

研究結(jié)論：

 

MYC的高表達可通過直接激活E3泛素連接酶KLHL42的轉(zhuǎn)錄，促進pRB1的泛素化和降解，導致pRB1蛋白的缺乏，從而誘導CDK4/6抑制劑的耐藥。

 

開拓藥業(yè)自主研發(fā)的MYC抑制劑A80.2HCl，可在納摩爾（nanomolar）的水平降解MYC，恢復pRB1蛋白的活性，并減輕與MYC高表達有關的CDK4/6抑制劑的耐藥性。

 

CDK4/6抑制劑與MYC降解劑A80.2HCl的聯(lián)合應用在體外和體內(nèi)研究中均顯示出對腫瘤細胞殺傷活性的疊加效應。

 

閱讀原文：

 

全文載于《Nature Communications》

 

下載鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45796-w

開拓藥業(yè)